Ketteler, der eine katholische und konservative Erziehung erhielt, studierte nach dem Abitur auf dem Gymnasium Marianum in Warburg von 1926 bis 1932 Rechtswissenschaften an den Universitäten München und Bonn und schloss sich in dieser Zeit den Studentenverbindungen Rheno Bavaria und Frisia an. Politisch-ideologisch geprägt von Carl von Jordans (1884–1950), der seit ca. 1926 sein Mentor war, standen intensive Religiosität, ein stark entwickelter Patriotismus und ein sittliches Ethos, das um die Begriffe „Pflicht“ und „Verantwortung“ kreiste, im Zentrum von Kettelers Denken.

Ende Mai 1932 wurde Ketteler von dem designierten Reichskanzler Franz von Papen (1879–1969), mit dem seine Familie in langjähriger freundschaftlicher Verbindung stand, als Mitarbeiter angeworben und trat dessen Stab zum 14. Februar 1933 bei, als Papen in der Regierung Adolf Hitlers (1889–1945) das Amt des Vizekanzlers bekleidete. Nach Gründung der Dienststelle „Büro des Stellvertreters des Reichskanzlers“ im Mai 1933 erhielt Ketteler den Rang eines Referenten und betätigte sich v. a. in der von Herbert von Bose (1893–1934) geleiteten Presseabteilung als dessen wichtigster Mitarbeiter.

In Zusammenarbeit u. a. mit Bose, Hans Reinhard Graf von Kageneck (1902–1996), Fritz Günther von Tschirschky (1900–1980) und dem Schriftsteller Edgar Julius Jung (1894–1934) baute Ketteler – weitgehend ohne Papens Kenntnis – das Büro 1933 zu einem Zentrum des Widerstands gegen das NS-Regime um. Der Einfluss der Dienststelle als einer obersten Reichsbehörde wurde genutzt, um politisch Verfolge aus Polizei- und KZ-Haft zu befreien. Zudem wurden Beschwerden über das NS-Regime gesammelt und von Verhaftung bedrohten Personen die Ausreise in das Ausland ermöglicht. Bose und Ketteler leiteten Vertretern der Auslandspresse Informationen über NS-Gräueltaten und politische Pläne der Regierung (u. a. zur Aufrüstung des deutschen Militärs entgegen den Bestimmungen des Versailler Vertrags) zu, die in ausländischen Zeitungen veröffentlicht wurden.

Seit Herbst 1933 arbeitete Ketteler an federführend von Bose, Jung und Tschirschky entworfenen Plänen zum Sturz des NS-Regimes durch einen Staatsstreich mit. Zu dessen Vorbereitung baute die Gruppe ein umfassendes Netzwerk aus Verbündeten auf, die an wichtigen Stellen in Militär, Verwaltung, Wirtschaft, Presse und im Klerus saßen. Zu diesem Netzwerk zählten u. a. Theodor Duesterberg (1875–1950), Edmund Forschbach (1903–1988), Ulrich von Hassel (1881–1944), Julius Leber (1891–1945), Franz Mariaux (1898–1986), Rudolf Pechel (1882–1961), Gottfried Treviranus (1891–1971), Josef Wirmer (1901–1944) und Erwin von Witzleben (1881–1944). Die Gruppe sammelte belastendes Material über wichtige nationalsozialistische Führer und erstellte ein Dossier, das Reichspräsident Paul von Hindenburg (1847–1934) vorgelegt werden sollte, um ihn davon zu überzeugen, den Ausnahmezustand zu verhängen, die Regierung abzusetzen und die wichtigsten Funktionäre der NSDAP, SA und SS in Haft nehmen zu lassen.

Für die Übergabe des Dossiers war Papen vorgesehen, der jedoch im Juni 1934 zögerte, zu Hindenburg zu reisen. Am 30. Juni 1934 folgte die Reaktion des NS-Regimes durch den im Rahmen des „Röhm-Putschs“ durchgeführten Doppelschlag gegen die SA-Führung und die in der Vizekanzlei konzentrierte konservative Opposition. Während Bose erschossen und andere Mitarbeiter in Haft genommen wurden, gelang Ketteler die Flucht nach Ostpreußen, wo er am Abend des 1. Juli 1934 einen Adjutanten des Reichspräsidenten über die Geschehnisse in Berlin unterrichtete. Dieser informierte Hindenburg, der daraufhin einen Befehl zur Beendigung der Gewaltmaßnahmen erließ, dem sich Hitler fügte. Durch seinen Einsatz bewahrte Ketteler zahlreiche Menschen vor der Exekution.

Als Papen Ende Juli 1934 von Hitler als deutscher Gesandter nach Wien geschickt wurde, nahm er Ketteler als Vertrauensmann mit. Bis März 1938 als Honorarattaché bei der Gesandtschaft in Wien beschäftigt, wirkte Ketteler offiziell an der Pflege der bilateralen Beziehungen mit, arbeitete aber weiterhin gegen die NS-Regierung und versuchte, deren Pläne zur Annexion Österreichs zu sabotieren, indem er österreichischen Stellen Informationen über beabsichtigte Maßnahmen des Reichs zuspielte, die ihm durch seine Stellung als engster Mitarbeiter Papens bekannt geworden waren. Als sich Anfang 1938 abzeichnete, dass der „Anschluss“ Österreichs bevorstand, begann Ketteler, ein Attentat auf Hitler vorzubereiten, wurde jedoch unmittelbar nach der deutschen Besetzung Wiens am 13. März 1938 auf Befehl Reinhard Heydrichs (1904–1942) von dem SD-Agenten Horst Böhme (1909–1945) entführt und wahrscheinlich in der Nacht zum 14. März 1938 ermordet. Kettelers in die Donau geworfene Leiche wurde am 25. April 1938 nahe Hainburg (Niederösterreich) geborgen.